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狼蛛毒素为更好地控制慢性疼痛提供了答案

一只捕鸟蛛的中国狼蛛咬伤含有一种类似毒刺般的毒药,它会进入猎物神经细胞电信号系统的分子靶标。

一项最新的高分辨率低温电子显微镜研究表明,毒刺如何快速将钠通道上的电压传感器锁定在钠通道上,钠通道是细胞膜上的细小孔,产生电流并产生信号来操纵神经和肌肉。电压传感器被困在其静止位置,无法激活。

该发现于11月23日发表在Cell Press的《分子细胞》杂志上。

华盛顿大学医学院药理学教授威廉·卡特尔(William Catterall)说:“毒素的作用必须是立即的,因为狼蛛必须在其起飞前固定住猎物。”他是高级研究人员,同时还是药理学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员宁正,致力于研究狼蛛毒液对分子造成的损害。

尽管有些人可能会认为这些狼蛛是丑陋,强壮和卑鄙的,但医学科学家实际上对它们的毒液能够将电压传感器的静止状态捕获在电压门控钠通道上并将其关闭的能力感兴趣。正如Catterall所描述的那样,对这些来自“大而讨厌的家伙”的毒素的研究可能指向结构设计药物的新方法,这些药物可以通过阻断感觉神经信号来治疗慢性疼痛。

Catterall解释说,慢性疼痛是一种难以治疗的疾病。寻求救济的努力有时可能成为鸦片过量,成瘾,长期戒断甚至死亡的门户。迫切需要开发更安全,更有效的非成瘾性疼痛治疗药物。

但是,由于很难捕获狼蛛毒素-离子通道化学复合物的功能形式,因此迄今为止,在小分子中重建毒素的阻断方法一直困扰着分子生物学家和药理学家,他们寻求新的想法以寻求更好的止痛药设计。

研究人员通过设计嵌合模型的钠通道克服了这一障碍。像神话中的半人马一样,嵌合体由两个或多个物种的一部分组成。研究人员从一种特定类型的人类钠通道中获取了毒素结合区域,该区域对于疼痛的传播至关重要,然后将其从细菌中导入到其祖先钠通道模型中。然后,由于狼蛛毒液与钠通道上的受体位点紧密结合,因此他们能够从狼蛛毒液中获得有效毒素构型的清晰分子视图。

这项成就揭示了这种毒素能使电压传感器捕获钠通道的静止状态的结构基础。

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