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研究人员揭示了与核小体复合的NSD2和NSD3的第一个低温EM结构

核受体结合SET域(NSD)家族蛋白与许多癌症密切相关。但是,它们的分子机制仍然未知。最近,SUSTech研究团队在与核小体复合的NSD2和NSD3的冷冻EM结构研究中取得了新的成就,这为基于核小体的NSD2和NSD3的识别和组蛋白修饰机制提供了分子见解。名为“ NSD甲基转移酶的核小体H3K36甲基化的分子基础”的研究结果已发表在《自然》杂志上。

基因组DNA包裹着组蛋白八聚体(H2A,H2B,H3和H4),形成了染色质核小体的基本单位。组蛋白赖氨酸甲基转移酶催化最多三个甲基转移到组蛋白H3和H4尾部的特定赖氨酸(K)残基上,这对染色质结构和基因表达的调节至关重要。组蛋白赖氨酸甲基转移酶的失调与多种癌症和许多其他疾病有关。

NSD家族蛋白是特定的组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶。NSD2在多发性骨髓瘤(MM)和小儿急性淋巴细胞性白血病(ALL)的发病机理中起关键作用。NSD1和NSD3的异常表达还与多种人类癌症相关,例如急性髓细胞性白血病(AML),乳腺癌,肺鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。NSD甲基转移酶表现出自抑制状态,可通过与核小体结合而解除,从而使组蛋白H3在Lys36(H3K36)处二甲基化。但是,尚不清楚该机制的分子基础。

研究人员通过最新的低温电子显微镜(cryo-EM)捕获了与核小体复合的NSDs蛋白的详细三维分子结构。他们发现,NSD2和NSD3与核小体的结合会导致接头区域附近的DNA脱开,从而释放出空间,以便在组蛋白八聚体和DNA的未包裹部分之间插入NSD蛋白质催化域。NSD2或NSD3与核小体之间的DNA和组蛋白特异性接触将酶精确定位在核小体上,从而说明了H3K36甲基化的特异性。

研究人员还发现,NSD2和NSD3中与癌症相关的反复突变会改变NSD蛋白与核小体之间的接触。这些与癌症相关的突变促进癌细胞增殖和异种移植肿瘤的生长。

这项工作中发现的分子机制将导致新疗法的发展,并为设计和开发用于治疗与NSD相关的肿瘤性疾病的药物提供有价值的信息。

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