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研究揭示了与先天性心脏病有关的基因网络

加利福尼亚州旧金山-2020年12月14日-美国有超过200万婴儿,儿童和成人患有先天性心脏病-一系列先天性缺陷会影响心脏的结构或功能。现在,格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员已经开始深入了解广泛的基因和蛋白质网络如何在先天性心脏病的子集中出现问题。

Gladstone心血管病研究所所长,这项新研究的资深作者Benoit Bruneau博士说:“我们现在对某些基因在某些先天性心脏病中不适当地使用的基因有了更好的了解。”“最终,这可能有助于我们掌握如何调节遗传网络以预防或治疗该疾病的方法。”

先天性心脏病包括多种心脏缺陷,从无症状的轻度结构性问题到破坏或阻碍血液通过心脏的正常流动的严重畸形。少数基因突变与先天性心脏病有关。第一个被发现的基因是TBX5。TBX5蛋白是一种转录因子-它控制数十种其他基因的表达,从而产生深远的影响。

Bruneau在过去的20年中一直在研究TBX5突变对发育中的心脏细胞的影响,主要是在小鼠中进行研究。在《发育细胞》上发表的新研究中,他和他的同事们转向人类细胞,使用新颖的方法来追踪TBX5突变时单个细胞中发生的情况。

UCSF儿科学系教授布鲁诺说:“这确实是我们首次能够在人类背景下研究这种基因突变。”“小鼠心脏是人类心脏的良好替代物,但并不完全相同,因此,能够在人类细胞中进行这些实验非常重要。”

科学家从人类诱导的多能干细胞(iPS细胞)开始,这些细胞已被重新编程为胚胎样状态,从而赋予它们(如胚胎干细胞)几乎成为体内每种细胞类型的能力。

然后,布鲁诺的研究小组使用CRISPR-Cas9基因编辑技术使细胞中的TBX5突变,并开始诱使iPS细胞成为心脏细胞。随着细胞变得更像心脏细胞,研究人员使用了一种称为单细胞RNA测序的方法来追踪TBX5突变如何改变成千上万个个体细胞中哪些基因被打开和关闭。

该实验揭示了许多在TBX5突变的细胞中以较高或较低水平表达的基因。重要的是,并非所有细胞对TBX5突变的反应都相同。其中一些基因表达发生了巨大变化,而另一些则受影响较小。研究人员说,这种多样性反映出心脏由许多不同的细胞类型组成的事实。

布鲁诺说:“有意义的是,某些疾病受到的影响要大于其他疾病,但这是人类细胞中首次显示出这种多样性的实验数据。”

然后,布鲁诺(Bruneau)的团队与计算研究人员合作,分析了受影响的基因和蛋白质如何相互关联。新数据使他们勾勒出一个复杂且相互连接的分子网络,这些分子在心脏发育过程中协同工作。

UCSF Benioff儿科心脏麻醉医师Irfan Kathiriya医学博士说:“我们不仅提供了与先天性心脏病有关的基因清单,而且还提供了有关这些基因如何连接的背景信息。”儿童医院,加州大学旧金山分校麻醉与围手术期护理系副教授,格拉德斯通的客座科学家,该研究的第一作者。

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