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研究人员进一步揭示了致病细菌的内部作用

来自澳大利亚,捷克共和国和德国/美国/芬兰财团的三个国际研究小组使用世界上最强大的显微镜,发现了一种独特的分子机制,可使病原细菌维持有效的基因表达。

新的见解发表在领先的科学期刊《自然通讯》上的背对背文章中。

RNA聚合酶(RNAP)是在我们的细胞内运作,使所有生物保持生命的微型机器之一。RNAP读取我们DNA中的遗传密码,并将其转录为另一个称为RNA的分子,该RNA具有其他重要功能,例如产生使我们存活的蛋白质。

RNAP在转录成RNA的同时,经常卡在DNA上。这就产生了两个问题:首先,特定的RNAP不能使用,但是更重要的是,如果发生DNA复制并且DNA复制机制碰到了这种卡住的RNAP,则可能导致各种各样的问题,并最终导致细胞死亡。 。

使用低温电子显微镜(Cryo-EM),一种可以将大分子复合物的3-D结构解析为高分辨率的有效方法,研究人员能够看到某些细菌如何解决这一基本问题。

澳大利亚团队由卧龙岗大学(UOW)的GökhanTolun博士和纽卡斯尔大学的Peter Lewis教授领导,研究了一种重要的模式细菌枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)的HelD RNAP HelD复合物,该细菌与危险的人类病原体如如炭疽芽孢杆菌(炭疽)和艰难梭菌(致命的假膜性结肠炎和腹泻)。

托伦博士说:“在与这种致命细菌的斗争中,结构生物学是我们拥有的最强大的武器之一。”

“一旦我们看到了这些生物纳米机器的结构,我们就能更好地理解它们的工作原理-结构决定了功能!了解这种重要的生物过程是如何工作的,然后就可以设计出干扰它们的手段。

“这意味着我们可以利用我们确定的分子结构来开发与这些基本分子机器结合并抑制其功能的药物,从而导致该细菌细胞死亡。最终,它使我们能够开发目前尚不存在的新颖疗法!

“我们采用结构生物学方法来回答这个问题:'HelD如何发挥作用?' 我们发现蛋白质分子HelD从DNA中去除了被卡住的RNAP,这既可以挽救并回收RNAP以使其继续发挥作用,又可以消除DNA复制机制的障碍。”

刘易斯教授将HeID去除卡住的RNAP的过程描述为“剧烈的暴力手段”。

“细菌吸收了一种名为HelD的分子,该分子具有强大的'臂'可以深入RNA聚合酶。HelD使用这些臂将酶撬开,并清除所有结合的核酸,让人回想起肌肉发达的漫画英雄。 ”,刘易斯教授说。

澳大利亚团队的论文是UOW研究人员从UOW新的8000万美元的Molecular Horizo​​ns Cryo-EM设施中提取的第一篇具有高影响力的论文。本文报道的两个RNAP大分子复合物的高分辨率冷冻EM结构均已在UOW确定。

Tolun博士说:“我们在UOW拥有世界一流的Cryo-EM设备,使我们能够为单个分子机器拍摄非常高分辨率的照片。”

“这些图像很像当您获得X射线时的图像,只是微型的生物机器而不是您的身体。然后,我们使用超级计算机处理这些图像,以重建这些组件的三维原子结构。”

在《自然通讯》上发表的其他论文中,由LiborKrásný和JanDohnálek(捷克科学院)领导的捷克财团发现了分枝杆菌中相同机制的变体,这是结核病和其他破坏性疾病的病原体。

由Markus Wahl(柏林自由大学)领导的来自德国,美国和芬兰的研究人员联盟阐明了RNAP的特定辅助成分如何帮助HelD在某些细菌中发挥作用。

这些研究人员还提供了证据,表明在低能量供应的情况下,HelD可能会以非活性形式帮助包装RNA聚合酶。

这些发现揭示了对于致病细菌的有效生长及其进入休眠状态逃脱免疫系统的能力至关重要的分子机制。因此,他们指出了潜在的新途径,可以通过干扰HelD介导的RNAP回收或休眠来帮助对抗此类病原体。

这三篇出版物共同揭示了这些细菌中RNAP拯救和回收的未知机制,从而为开发针对它们的新型疗法铺平了道路。

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