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新工具有助于发现用于非药物性疾病的RNA药物

试想一下,当飞镖板埋在一个皱巴巴的盒子里时,试图投向靶心。这就是致力于为某些“不可治疗的”疾病(包括一种转移性乳腺癌)生产新药的科学家所面临的挑战。

科学家将疾病的靶标放在向内折叠的蛋白质分子上,或将活性部位屏蔽在可能的治疗方法之外,将这些疾病称为“不可治疗的”。

为了解决这种“难以忍受的”蛋白质问题,斯克里普斯研究小组的科学家们发明了一种工具,该工具可以完全绕开尴尬的蛋白质,而是修饰参与其构建和调控的元素。这个名为Chem-CLIP-Fragment Mapping的新工具专注于RNA,读取基因并帮助构建蛋白质的分子以及其他功能。

直到最近,RNA才被视为药物靶标,原因是存在的挑战包括寿命短,形状多变和结构单元数量有限。Scripps的化学家Matthew Disney说,这种新的RNA药物发现工具已在周一的《美国国家科学院院刊》上发表,旨在应对这些挑战和其他挑战,从而能够快速发现和优化靶向RNA的化合物。研究,佛罗里达。

它使我们能够解决非常困难的分子识别问题,从而使我们能够制造出具有多种适应症的先导药物。这为重新定义真正的“不可药物”打开了巨大的潜力。”

马修·迪士尼(Matthew Disney)博士,佛罗里达斯克里普斯研究

迪斯尼和第一作者Blessy Suresh是实验室的研究生,他通过确定一种对重要乳腺癌目标起作用的药物来证明该工具的功能。他们与Scripps研究化学家Christopher Parker博士合作撰写了文章“识别和优化靶向RNA的生物活性配体的基于片段的通用方法”。

该系统适应了蛋白质靶向药物发现的最新进展,该发现使用弱结合的类药物化学片段来揭示有希望的模板。在这里,这些片段被“功能化”,或附加有标签和光敏模块,从而可以看到和识别它们,这是一种蛋白质靶向策略,最初是由Parker作为Scripps Research生物化学家Benjamin Cravatt实验室的博士后研究员开发的,博士 该系统与RNA结合使用的关键是迪士尼实验室十年来建立的技术和数据库。

“这就是Scripps Research的意思,我们开发工具。”现任佛罗里达Scripps Research助理教授的帕克说。“我们的协作环境使我们能够做到这一点。”

迪士尼解释说,Chem-CLIP-Frag-Map系统加快了药物发现的进程,因为它揭示了结合并因此修饰RNA靶标的多种机会。这可以帮助科学家从一开始就设计和优化潜在药物,使其结合更紧密,更特异性,更不易产生脱靶副作用,从而节省时间。

迪斯尼说:“这两件事是相互结合的,因此整体要比零件好。”

为了进行概念验证研究,Scripps研究小组使用Chem-CLIP-Frag-Map工具找到了microRNA-21的化合物,microRNA-21是参与三阴性乳腺癌的一种关键RNA,这是一种缺乏侵略性的乳腺癌精准靶向治疗。

“与起始片段相比,该系统帮助我们优化了片段,以设计出具有更高选择性和效力的生物活性复合物。” “我们能够在短短几个小时内筛选出460种基于片段的探针。这种筛选方法可以轻松扩展至更高通量的形式。”

Chem-CLIP-Frag-Map工具使用一种称为重氮基的光敏模块,该模块在暴露于紫外线的情况下与RNA共价交联。

“这是一种化学药品,对附近其他分子的吸引力很弱。因此,当将其放置在与疾病相关的蛋白质(或现在的RNA)附近时,它可以与它们结合,从而揭示出药物结合所需要的形状这种疾病相关的蛋白质或RNA。”迪士尼解释说。

大多数被诊断出患有乳腺癌的人都会对精密药物产生反应,例如对雌激素或孕激素等激素起作用的药物或靶向HER2蛋白质的药物。癌症不适合上述任何一种的人被称为“三阴性”。三阴性乳腺癌会影响被诊断患有乳腺癌的所有人群的10%至15%。三阴性乳腺癌倾向于更具攻击性,并且预后较差,因为一​​些关键蛋白被认为是不可吸收的。

迪斯尼说,新的发现工具表明,不可驱性并不需要结束对精确治疗的寻求。

迪斯尼说:“对于人类DNA中编码的每种蛋白质,都有75或80种RNA编码,因此这种新工具对现在被认为是'不可治疗'的几乎所有疾病,包括三阴性乳腺癌,都带来了巨大希望。”

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