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置于果蝇中的人类基因揭示了有关人类发育障碍的细节

阿拉巴马州伯明翰-Meier-Gorlin综合征或MGS是一种罕见的遗传发育疾病,可导致侏儒症,小耳朵,小脑,骨缺失和其他骨骼异常。在严重的情况下,MGS会导致流产和死产。

伊戈尔·切斯诺科夫(Igor Chesnokov)博士及其阿拉巴马大学伯明翰分校的同事以一种不寻常的方式研究了这种隐性常染色体疾病,方法是将突变的人类基因置于果蝇中。具体来说,他们研究了涉及MGS的一种基因,称为Orc6。

在《遗传学》上发表的一项研究中,该研究突出了一篇文章,他们用这种动物模型探测了一个人类Orc6突变的功能-赖氨酸23到谷氨酸(K23E)替代-于2017年首次报道。与MGS相比,K23E突变引起的可观察到的发育障碍与切斯诺科夫团队先前研究的Orc6突变类似,酪氨酸225取代丝氨酸(Y225S)。

对比这两个突变很有趣,因为位置23位于折叠形成Orc6蛋白的连接氨基酸长链的前部或N末端结构域附近。位置225位于Orc6蛋白链的末端或C末端结构域附近。

Orc6是起源识别复合体(ORC)的一部分。这种蛋白质复合物对于启动细胞中的DNA复制至关重要,无论是酵母,果蝇,人类还是任何其他真核生物。没有DNA分裂,细胞将无法分裂,有机体也将无法生长。如MGS所示,业务不佳将阻碍增长。

在美国医学遗传学杂志上发表的有关Y225S突变的先前研究中,UAB研究人员发现Orc6的C末端结构域对于蛋白质与蛋白质的相互作用以帮助构建ORC复合物很重要。在当前的研究中,Chesnokov及其同事现在发现Orc6的N末端结构域中的K23E突变破坏了蛋白质与DNA结合的能力。这种特定的结合是ORC功能中至关重要的一步。

因此,尽管这两种突变具有不同的潜在分子机制,但它们均导致缺陷的复制前复合物形成不足和DNA复制减少,并且在MGS患者中产生相似的表型。

这项研究的关键之一是创建嵌合的Orc6基因,它们是人类基因和果蝇基因的一部分。这就是为什么这样做是必要的。将人类Orc6基因放入果蝇中并不能防止Orc6缺失对果蝇的致命影响;换句话说,完整的人类Orc6不能替代果蝇Orc6的功能,这是由于两种生物中Orc6与核心ORC的相互作用不同。

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